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应用TRPV1靶向药物治疗人类疾病相关的

  • 来源:本站原创
  • 时间:2021/3/21 20:38:30

摘要

瞬时受体电位香草酸-1(TRPV1)是一种非特异性阳离子通道,因其对刺激性香草酸化合物(即辣椒素)和有害刺激物(包括热、低pH值或炎性介质)较敏感而闻名。TRPV1发现于躯体感觉系统中,尤其是对伤害性刺激作出反应的初级传入神经元。药理和遗传学研究已将TRPV1作为多种慢性疼痛临床前模型的治疗靶点,包括癌症、神经性疼痛、术后疼痛和肌肉骨骼疼痛等。虽然曾经有人发现TRPV1拮抗剂是治疗疼痛的有效途径,但其临床应用受其副作用(例如体温过高)限制。辣椒素可以诱导疼痛感受器功能的减退,为开发具有持久止痛作用的新型疗法开辟道路。在这里,作者回顾了正在进行临床试验以治疗慢性疼痛的TRPV1抑制剂,并讨论了辣椒素的新适应症、制剂和联合疗法。虽然用于慢性疼痛患者的镇痛药是古老的且效果不佳,但现代TRPV1靶向药物可能会迅速成为下一代镇痛药。

引言

急性疼痛是一种人类对有害刺激做出的保护性反应,有害刺激通过疼痛感受器转化为神经冲动,然后沿着脊髓丘脑束进入脑干、丘脑和大脑皮层,最终将其转化为痛觉。超过三个月的疼痛即为慢性疼痛,包括慢性炎症、肿瘤相关疼痛以及功能障碍性疼痛等多种慢性疼痛一直困扰着很多人。当前对于疼痛治疗的药物十分有限,主要用药包括阿片类药物,非甾体类抗炎药(NSAID),加巴喷丁类药物,抗抑郁药,扑热息痛或抗惊厥药,他们均存在较严重的副作用。在最近30年里对疼痛感受器在外周的作用机制有了进一步的了解,发现了TRPV1通道。TRPV1属于配体门控型离子通道,可以由5-脂氧合酶和内源性大麻素激活。经过数十年的基础(体内和体外)研究,TRPV1成为新型止痛药的新型靶点。

最近几年长效TRPV1抑制剂已经进入临床试验,与此同时,最近还有许多的制药公司成功设计出了小分子TRPV1抑制剂以减少其副作用。

香草受体TRPV1

TRPV1是一种非选择性阳离子通道,有多种激活机制:温度>42℃,pH<6.5,渗透压改变,花生四烯酸代谢物,内源性大麻素以及电压的微小改变等。TRPV1激活后,可以释放出多种神经肽以激活脊髓背角的二级神经元,在外周引发级联反应,该过程称之为神经源性炎症,可以导致组织炎症中痛觉感受器过度兴奋。因此破坏或阻止TRPV1激活可以减轻痛觉感受器的过度兴奋,TRPV1抑制剂能够缓解多种神经损伤带来的疼痛。进一步又观察到该通道的立体结构中存在香草化合物连接位点,可以阐明TRPV1的激活机制,为设计TRPV1激动剂和抑制剂提供了关键信息。此外TRPV1在非伤害性神经元和其他组织中也有表达,因此公司和药厂研制TRPV1通道分子制剂不仅可以用于治疗疼痛也可以用于中风、肿瘤、吞咽困难、糖尿病和肥胖等情况。

辣椒素:辣椒的多功能生物活性化合物

辣椒素的显著特征是可以用作局部镇痛药,临床上低剂量用于治疗皮肤疾病,高剂量用于治疗关节痛、肌肉痛等,然而其药理作用机制还未完全阐明。此外重复应用辣椒素可以诱导钙依赖性TRPV1脱敏,使通道对辣椒素和其他的有害刺激敏感性差,此时的神经保护性机制可以阻止钙超载。辣椒素诱导的脱敏可能是由于与通道特定部位的CaM反应,可以诱导下游促炎症和诱发疼痛的神经多肽下调,促使内源性止痛多肽的表达增加,该机制在药理与临床中均有重要作用。但同时辣椒素有水溶性较差,生物利用度和有效性低,口服对消化道的刺激较强,新生儿用药使终身受影响等副作用。目前在努力研制辣椒素的衍生物以减少上述副作用,有许多药物正在临床试验中(表1)。

表1

辣椒素的合成异构体和前体

为了减少辣椒素的副作用,最近研制出了辣椒素异构体Cis-capsaicin用于治疗单纯疱疹感染,头痛,偏头痛和骨关节炎,该药还未被FDA认证,正处于临床试验阶段。Civamide作为一种鼻内喷雾剂,临床用于治疗带状疱疹后神经痛效果不是很好,但用于治疗丛集性头痛效果较好。另一种异构体CNTX-,当前也正处于临床试验阶段,关节内注射给药用于治疗关节炎引发的中重度疼痛且以剂量依赖性方式。

另一种方法是研制前体化合物CA-,属于水溶性化合物,在体内可以快速转变为辣椒素而发挥作用,经过临床试验表明其治疗效果较好且副作用较少,被FDA批准于年上市。

树脂毒素和“分子神经外科”

RTX是一种植物中提取的化合物,是TRPV1的强激活剂,与TRPV1结合可以延长细胞内钙通道的开放时间,钙增加对感受器产生毒性作用,导致疼痛纤维快速收缩、功能异常(图1)。在鞘内和神经节内注射RTX,可以诱导DRG和三叉神经节中TRPV1的Aδ和C纤维细胞的靶向选择和永久缺失。在动物模型的体内实验中RTX也表现出明显对癌症和炎症的止痛作用。目前的研究都认为该药应该用于局部给药,全身给药可能会对外周神经系统有不良反应。膀胱内给药RTX可以降低经尿道膀胱电切除术患者的尿道相关的膀胱不适发生频率,且不会产生不良反应。RTX还可以治疗骨肉瘤继发的消融疼痛。给动物模型关节内注射RTX,可以长期治疗疼痛与炎症,目前关于RTX治疗人的癌症痛的作用,已有两个临床试验正在进行,都处于Ⅰ期。

图1

TRPV1拮抗剂

有研究表明敲除TRPV1的小鼠在炎症后热痛觉过敏水平降低,因此最近有许多团队研究TRPV1抑制剂的镇痛作用。辣椒素是第一种TRPV1抑制剂,但对于TRPV1受体的选择性较差,可以同时抑制烟碱受体,电压门控钙通道和TRPM8,因此临床应用较少。接下来研究强效选择性TRPV1抑制剂,其中许多化合物在临床前疼痛模型中显示出治疗作用。临床试验表明TRPV1抑制剂可以导致体温过高,其温度过高效应因化合物而异,但其机制仍然不明,而且还有另外一些TRPV1抑制剂还会导致体温降低。另一个不良反应是有害热阈值的长期改变,可能导致烧伤。

目前正在努力分离TRPV1抑制剂的镇痛作用和升温作用。一种方式是研制出一种短期的辣椒素衍生的激活剂和拮抗剂。另一种方法可能是专门针对通道激活的三种模式(辣椒素、低pH、热)之一,第二种方法研制的TRPV1通道抑制剂不会干预受体的阳离子活性,因此不会导致大鼠体温过高,然而这种作用存在明显的种属差异。

SB-是第一种进入临床的选择性TRPV1抑制剂,对于牙痛有止痛作用且不会导致体温改变以及其他不良反应。另一种化合物是NEO,用于治疗骨关节痛,但是在临床试验中健康志愿者有很强的耐受性,且会产生烧伤等不良反应,已停产。另一种口服TRPV1抑制剂DWP,对于带状疱疹后神经痛有很好的治疗效果,且安全性较好。另一个TRPV1抑制剂V,可以有效抑制辣椒素诱导的刺激和炎症调节的热痛觉过敏,而不会影响体温。但是该药的热痛阈为50℃,有害耐受温度是52℃,这对于机体来说是有害的。目前该药正处于Ⅱ期临床试验,用于治疗带状疱疹后疼痛和骨关节炎痛。最近进入Ⅱ期临床试验的药物SAF,可用于治疗牙痛和大脑内皮层相关的眼痛,没有严重的不良反应。SYL正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验,用于治疗干眼症。这些发现可以用于治疗多种疾病导致的疼痛。

结论

目前疼痛的有效治疗是一大挑战,其治疗药物的有效性差、不良反应多,经常需要根据个体差异联合用药。多种传入神经通路的TRPV1受体的发现是一个主要的突破,辣椒素和其他的TRPV1抑制剂可以用于治疗严重的神经痛和骨骼肌肉痛。可以单独用药或联合其他药物。辣椒素注射剂或混悬剂已进入临床试验希望可以提高传递效率并降低副作用。未来需要解决的事情是确定辣椒素类似物的有效剂量水平,发展更有效的给药方式。总之要更好的了解通道的生物活性,调节该通道功能的分子伴侣,或者是激活的信号效应因子,用于发展有更好治疗窗的TRPV1靶向药物。

文献来源:该文献于年11月9日在线出版;第一作者为:MirceaIftinca,通讯作者为ChristopheAltier;通讯单位为:斯奈德慢性病研究医院研究所炎症研究网络生理与药理学系;

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本文编辑:佚名
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